КБ «Південне» було створено у 1954 році на базі конструкторського відділу Південного машинобудівного заводу.

Першою розробкою КБ «Південне» стала ракета Р-12 (SS-4) – найпоширеніша ракета середньої дальності в Ракетних військах стратегічного призначення СРСР. Усього було створено чотири покоління ракетних комплексів різних видів базування зі стратегічними рідинними і твердопаливними ракетами – від перших ракет середньої дальності до орбітальних і міжконтинентальних з головними частинами, що відокремлюються, і засобами подолання протиракетної оборони. Проте з розпадом СРСР роботи зі створення ракетних комплексів стратегічного призначення було припинено.

У процесі створення бойових комплексів істотно зріс науково-технічний потенціал КБ «Південне» і його кооперації, що відкрило можливості здійснювати діяльність у ракетно-космічному напрямку. КБ «Південне» розробило і здало в експлуатацію ракетно-космічні комплекси «Космос», «Циклон-2» і «Циклон-3» з конверсійними ракетами-носіями на базі своїх бойових ракет. Ці ракети-носії широко використовувалися в радянських і перших міжнародних космічних програмах.

Важливу роль у розвитку радянської ракетної техніки відіграла створена КБ «Південне» екологічно чиста ракета-носій «Зеніт» з безлюдним автоматизованим стартом, здана в експлуатацію у 1985 році. Ця ракета стала однією із кращих ракет-носіїв у світі. Зв’язку із чотирьох перших ступенів носія було використано як розгінний ступінь космічної системи «Енергія-Буран».

Для забезпечення досліджень космосу і Землі КБ «Південне» розробило понад 80 типів космічних апаратів і автоматичних орбітальних станцій, що здійснювали дослідження космічного простору, дистанційне зондування поверхні Землі, вирішення завдань в інтересах оборони країни. Проведення великої кількості досліджень стало можливим завдяки розробленню КБ «Південне» уніфікованих супутникових платформ, що дозволяло використовувати комплекс забезпечувальних систем конструкції апарата й схеми керування бортовою апаратурою незалежно від конкретного наукового завдання.

Під час створення нових ракет виникла необхідність у розробленні двигунів для ракет підприємства. Наприкінці 1950-х років у складі КБ «Південне» було створено конструкторське бюро ракетних двигунів, яке розпочало розроблення рідинних двигунів, а починаючи з 1970-х років КБ «Південне» і Південмаш успішно зайнялися створенням твердопаливних двигунів. Сьогодні на їх рахунку близько 100 типів виготовлених ракетних двигунів.

У 1991 році, коли Україна одержала статус незалежної держави, було сформовано власну ракетно-космічну галузь на чолі з Національним космічним агентством. Її головні завдання – виконання національних космічних програм і реалізація великих ракетно-космічних проєктів у тісному співробітництві з міжнародним космічним співтовариством.

У перехідний період від головної організації в ракетобудівній галузі Радянського Союзу до підприємства незалежної України КБ «Південне» виконало ряд розробок для різних галузей економіки: були розроблені й виготовлені дослідні зразки пасажирського транспорту (автобуси і тролейбуси), що відповідали світовому рівню, вітроелектричні агрегати різної потужності і т.д.

Але головним завданням КБ «Південне» залишається діяльність у ракетно-космічній сфері. КБ «Південне» є основним виконавцем національних космічних програм. У його активі ‒ розроблення і запуск космічних апаратів дистанційного зондування Землі серії «Січ».

Підприємство успішно вийшло на міжнародний ринок пускових послуг. Так, удосконалена ракета-носій «Зеніт» стала ракетною складовою міжнародних програм «Морський старт» із запусками з екваторіальної зони Світового океану і «Наземний старт» ‒ з казахстанського космодрому Байконур.

У результаті дороблення бойових ракет, що знімаються з експлуатації, КБ «Південне» разом з партнерами з міжнародної компанії «Космотрас» створило конверсійну легку триступеневу ракету-носій «Дніпро», яку використовують у мирних цілях для запуску космічних апаратів різних країн світу.

У рамках міжнародного співробітництва підприємства за контрактом з Єгиптом було розроблено і виведено на орбіту космічний апарат «Єгиптсат-1», навчено єгипетський персонал, якому було передано керування супутником.

У 2000-х роках на підприємстві стали розробляти ракетні системи не тільки для власних ракет. Так, розроблений КБ «Південне» і виготовлений на ПМЗ рідинний ракетний двигун застосовують як маршовий на четвертому ступені європейської ракети-носія «Вега», пуски якої здійснюються з космодрому Куру. Для американської ракети «Антарес» КБ «Південне» розробило, а ПМЗ виготовляє конструкцію першого ступеня.